Йодо-фолієвий дефіцит — проблема сучасної медицини

УДК 616.12.64:616.43/45-082:618.2

Л.В. Ващенко, Л.П. Бадогина, Л.И. Вакуленко, А.В. Коваленко, Д.В. Логинов, И.В. Посмитюха, Л.П. Гарбуз

Днепропетровская государственная медицинская академия Областная детская клиническая больница, г. Днепропетровск

Резюме. Освещены механизмы развития и подходы к лечению йодо-фолиевого дефицита, который является одной из наиболее актуальных мультидисциплинарных проблем современной медицины. Показано, что для решения этой проблемы следует объединить усилия специалистов разных областей здравоохранения — генетиков, педиатров, эндокриноло гов, неврологов, акушеров-гинекологов, иммунологов, лаборантов с соответствующей материально-технической базой; необходимо проводить разъяснительную работу среди детей, подростков, беременных, кормящих матерей по вопросам ранней диагностики и возможного предупреждения йодо-фолиеводефицитных заболеваний.

Ключевые слова: йодо-фолиевый дефицит, мультидисциплинарный подход.

Проблема рождения детей с аномалиями развития сохраняет свою актуальность, несмотря на достижения современной медицины. По мере улучшения медицинской помощи детскому населению и снижения младенческой смертности от инфекционных причин, врожденные пороки развития (ВПР) занимают стабильно вторую позицию  среди причин смерти [7, 21]. В этиологии ВПР, наряду с генетическими, существенное место занимают экзогенные и мультифакторные (взаимодействие экзогенных и генетических факторов) причины с доказанным отрицательным влиянием дефицита жизненно важных микроэлементов и витаминов на плод [2, 6, 9].

В принятой в 90-х годах ХХ ст. исторической резолю- ции Всемирной ассамблеи здравоохранения заявлено о глобальном характере и чрезвычайно высокой медико-со- циальной значимости дефицита данных элементов и, прежде всего, йода и фолиевой кислоты. Поскольку их уровень связан с рождением детей с аномалиями развития и формированием хронических заболеваний, отрицательно влияющих на рост, интеллект и деторождаемость.

Йододефицитные заболевания (ЙДЗ) были и являются серьезной проблемой здравоохранения во многих регионах мира. Для всех жителей Земли в начале третьего тысячелетия остро звучит эта  проблема.

Согласно данным Eurocat [10, 30], ВОЗ [21] и др., около 30% населения Земли имеют риск развития ЙДЗ, в т.ч. треть из них проживают в регионах с тяжёлым дефицитом йода и высокой распространённостью эндемического зоба (рис. 1). Около 20 млн человек умственно отсталые вследствие его дефицита [5].

В Российской Федерации население абсолютно всех территорий подвергается риску развития ЙДЗ. Фактическое потребление йода жителем России составляет 40–80 мкг/сут., что в 2–3 раза меньше рекомендуемой нормы. Распространённость эндемического зоба в России — 15–40%, а в отдельных регионах — до 80% [1, 7]. Согласно данным сотрудников Научного центра радиационной медицины НАМН Украины (2010 г.), вся территория СНГ, в т.ч. и Украины, — преимущественно зона умеренного йодного дефицита (ЙД). В горных районах население испытывает значительно больший ЙД [5, 6, 39].

В Украине ЙД охватывает все возрастные категории: около 2 млн населения страны. Большинство населения юго-восточного региона Украины проживает также на йододефицитных территориях. Проведённые в последнее десятилетие субнациональные и национальное репрезентативные исследования показали, что во многих регионах нашей страны наблюдается ЙД лёгкой степени [39]. Согласно публикациям Н.Б. Зелинской, М.Е. Масенко (2009 г.), по данным Госкомстата в Украине, из 426 тыс. детей 8% ежегодно рождается с ЙД, у 18 тыс. — сниженный интеллект, более 3000 одаренных  детей страна теряет.  В 2006 г. проведён сравнительный анализ эффективности двух возможных стратегий (программа «Профили»): стоимость внедрения повсеместной йодной профилактики и прогнозируемый положительный эффект от этих мероприятий в течение 10 лет и возможные потери ВВП на протяжении 10 лет, если эти мероприятия внедрены не будут. Согласно прогнозам, вследствие ЙД в течение 10 лет может появиться на свет около 6 тыс. детей с кретинизмом и 18 тыс. умственно отсталых.  По оценкам экспертов, потенциальная польза от ликвидации ЙД среди населения в 40 раз превысит возможные затраты на внедрение программ повсеместной йодной профилактики.

Сложность профилактических мероприятий связана с тем, что йод и фолиевая кислота не накапливаются в организме и потому должны постоянно пополняться с пищей или в виде витаминно-микроэлементных комплексов [4, 18, 20, 30]. Основной причиной, обуславливающей ЙД в организме человека, является низкое его содержание в почве, грунтовых водах и продуктах питания. Усугубляют ЙД дополнительные факторы: курение, загрязнение окружающей среды зобогенными веществами (гуминовые и хлорорганические соединения, уголь, сланцы, нефть), дефицит белков в рационе (нарушается транспорт йода в щитовидную железу (ЩЗ)), недостаточная очистка питьевой воды (высокое содержание хлорорганических соединений и бактериальное загрязнение), использование удобрений, инсектицидов, пестицидов, экологически несовершенных систем очистки нефти в автомобильном транспорте [5, 6, 8, 10, 38].

Йод относится к жизненно необходимым микроэлементам питания, основная масса которого концентрируется в ЩЖ, молочной железе и желудке: суточная потребность в нем в зависимости от возраста составляет 100–200 мкг (1 мкг — 1 млн часть грамма). За всю жизнь человек потребляет около 3–5 г йода, что эквивалентно содержимому примерно одной чайной ложки. Из крови йод проникает в различные органы, выводится в основном через почки. Особое биологическое значение йода заключается в том, что он является составной частью молекул тиреоидных гормонов (ТГ) ЩЗ: тироксина (Т4) и трийодтирони ной системы (ЦНС). Жизненная необходимость йода для ЦНС определяется тем, что ТГ контролируют морфофункциональное созревание мозга на всех этапах гестации: до 12–15 недель гестации — под влиянием ТГ матери, в 15–40 недель — ТГ матери и плода, в постнатальном периоде — ТГ новорождённого [5, 39]. На фоне беременности возникают дополнительные потери йода за счёт увеличения его почечного клиренса: даже в условиях лёгкого ЙД у трети женщин развивается субклинический гипотиреоз с возможностью формирования зоба [8, 10]. ЙД у плода также способствует развитию косоглазия и на (ТЗ), для образования которых требуется достаточное поступление йода в организм [3, 6]. Йодный дефицит вызывает не только заболевания ЩЖ, но и много других нарушений, обусловленных недостаточностью тироидной регуляции [4, 22]. Йододефицитная патология встречается у населения разного возраста. Она возникает на этапе формирования плода, а при наличии йододефицита патология ЩЖ и связанные с ней нарушения других органов развиваются в любом возрасте до самой старости [5, 6, 39]. Термин «йододефицитные заболевания» (ЙДЗ) введён ВОЗ в 1983 г. после того, как профессор Базиль Хетцель сформулировал понятие ЙДЗ: йодный дефицит вызывает не только заболевания ЩЗ, но и много других патологических состояний, обусловленных нарушением или недостаточностью тиреоидной регуляции.

Недостаточность поступления йода в организм формирует ряд последовательных приспособительных процессов, направленных на поддержание нормального синтеза и секреции гормонов щитовидной железы. Но при их длительном дефиците происходит срыв механизмов адаптации с последующим развитием ЙДЗ: во внутриутробном периоде — аборты, мертворождение, врождённые аномалии, повышение младенческой смертности, неврологический кретинизм (умственная отсталость, глухота, косоглазие, низкорослость, гипотиреоз, психомоторные нарушения); у новорождённых — неонатальный гипотиреоз; у детей и подростков — нарушение умственного и физического развития; у взрослых — зоб и его осложнения. Во всех возрастных группах — зоб, гипотиреоз, нарушения когнитивной функции [21].

Механизмы влияния йода на интеллект и развитие плода обусловлены его незаменимостью для формирования, созревания и функционирования центральной нерв-глухонемоты у ребёнка.

Проведение активных мероприятий по профилактике ЙД, согласно публикациям [5, 21, 30], существенно уменьшило ЙД во многих странах Европы (Австрия, Финляндия, Швеция, Швейцария, Великобритания, Румыния и др.) и СНГ (Армения, Беларусь, Грузия, Казахстан и др.)

В Луганской области для установления ведущей причины возникновения тиреоидной патологии у детей в 2006–2007 гг. проведено исследование с последующим применением препарата йода [39]. Дети, включённые в исследование, в течение года получали препарат йода. Оценка эффективности терапии эндемического зоба препаратом йода оказала существенное повышение медианы йодурии — с 76,4 мкг/л до 102,3 мкг/л и снижение частоты зоба с 56,7% до 10,0%. В Днепропетровской области в 2003 г. медиана йодурии составила 72 мкг/л с тенденцией к положительной динамике после проведённой групповой профилактики. В 2010 г. показатель медианы йодурии вырос до 86 мкг/л. Однако 12% детей имели выраженный йодный дефицит (менее 50 мкг/л).

В сентябре 2002 г. в Украине утверждена Государственная программа профилактики йодной недостаточности у населения, тем не менее, проблема полностью не решена, хотя ее регулярно обсуждали на различных конференциях, медицинских форумах и т.д. В 2010 г. Кабинетом Министров утверждена новая государственная программа профилактики йодной недостаточности у населения, выполнение которой должно быть более результативным.

Естественно, усугубляет состояние большинства пациентов сочетание витаминной недостаточности с микроэлементной (йодо-фолиевой). Фолиевая кислота (фолацин, птероилглутаминовая кислота) относится к водорастворимым витаминам группы В и не синтезируется клетками человека. Гиповитаминоз фолиевой кислоты в настоящее время широко распространён, в т.ч. в развитых странах. Причина дефицита этого витамина в организме человека может быть связана с недостаточным потреблением свежих фруктов, овощей, в которых содержится наибольшее количество фолиевой кислоты, ее высокой термолабильностью и быстрым разрушением при тепловой обработке, использованием в питании рафинированных продуктов, лишённых витаминов (рафинированные масло, сахар, мука тонкого помола и др.), при замене свежих продуктов сублимированными и консервированными [2, 4, 9, 26]. Гиповитаминоз также развивается при применении медикаментов-антагонистов фолиевой кислоты (гормональные контрацептивы, фенобарбитал, сульфаниламиды, нитро- фураны, метотрексат и др.), а также при ряде заболеваний, характеризующихся нарушением всасывания пищевых продуктов (синдром мальассимиляции), болезни печени, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и др. Одним из самых серьезных врожденных пороков вследствие дефицита фолиевой кислоты являются дефекты нервной трубки (ДНТ) — spina bifida, анэнцефалия и др. [9, 24, 25, 32]. Впервые в 1968 г. профессор R. Smithells (британский врач-педиатр) предположил, что витамины могут предотвратить ДНТ. Он возглавил случайное исследование, которое показало, что приём 360 мкг фолиевой кислоты за несколько недель до и во время первых недель беременности снижает частоту случаев ДНТ у младенцев. Частота ДНТ, по данным Eurocat (2008 г.), составила 6,7 на 10 тыс. живорождённых, и ежегодно в мире рождается 500 тыс. детей с этими аномалиями.

В Украине частота встречаемости ДНТ составляет 18 на 10 тыс., что вчетверо превышает показатель в США и втрое — по Европе [2, 8, 10, 31].

Недостаточность фолиевой кислоты также приводит к угнетению всех ростков крови [19]. В экспериментальных и клинических исследованиях доказана роль недостатка фолиевой кислоты и фолатов в развитии психических нарушений, некоторых видов рака, тяжёлой стоматологической патологии [13, 34].

Установлена связь дефицита фолиевой кислоты с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [27, 28, 31, 37, 38]. Дефицит фолацина увеличивает риск не вынашивания, мертворождения, может способствовать рождению детей с дисплазиями, патологией мочевыводящей системы [1, 10, 14, 17, 36].

Исследования последних лет, проведённые генетиками, клиницистами [1, 4, 14, 16, 20, 25, 36, 37], свидетельствуют о важности значения и понимания тех процессов, которые имеют первостепенное значение в этиологии и патогенезе наследственных заболеваний: роль дефицита ферментов фолатного цикла и процесса (ре)метилирования — образование метионина из гомоцистстеина — в формировании некоторых их этих заболеваний. В последние три десятилетия нарушение фолатного цикла широко обсуждается как возможная причина многих болезней.

Метилентетрагидрофолатредуктаза (МТНFR) является ключевым ферментом фолатного цикла, который представляет собой сложный процесс, контролируемый ферментами — производными фолиевой кислоты. Фолат является кофактором ферментов, участвующих в синтезе ДНК и РНК, белков, аминокислот (метионина, серина), в обмене холина.

Для нормального биосинтеза белков необходимо, чтобы гены, кодирующие ферменты, не имели мутаций, а фолаты поступали в достаточном количестве в ЖКТ, адекватно им усваивались (в кишечнике, в печени), накапливались и преобразовывались в активные формы [4, 8, 16]. На начальном этапе должна произойти абсорбция в верхнем отделе тонкого кишечника (следовательно, все дети с нарушенным всасыванием в тонком кишечнике имеют дефицит фолиевой кислоты, что необходимо учитывать при назначении им лечения). Одной из реакций, требующих наличия МТНFR, является синтез метионина из гомоцистеина (рис. 2).

При дефиците МТНFR снижается метилирование ДНК с избыточным накоплением гомоцистеина, патофизиологическое влияние которого заключается в том, что он токсичен и приводит к нарушению эндотелиальной функции. Повышение уровня гомоцистеина в крови имеет выраженный атерогенный и тромбофилический эффект, т.к. в плазме крови он является источником продукции соединений, которые повреждают эндотелий. Являясь сильным мутагеномдля гладкомышечных клеток, специфически участвует в развитии атеросклероза из- за их усиленной пролиферации.

Причины, ведущие к нарушению метаболизма гомоцистеина и развитию гипергомоцистеинемии, очень разнообразны. Определённое значение отводится пищевым факторам — алиментарному дефициту фолиевой кислоты, витаминам В12 и В6. По данным литературы, до 2/3 всех случаев гипергомоцистеинемии связано с недостатком витаминов или обусловлено приёмом лекарственных препаратов: цитостатиков (метотрексат), противоэпилептических средств (фенитоин и карбамазепин), метилксантинов (теофиллин) и эстрогенсодержащих оральных контрацептивов [9, 26].

Уровень содержания в крови гомоцистеина выше у мужчин. Врождённая гомоцистеинурия в сочетании   с гипергомоцистеинемией, встречающаяся в 1 случае на 100 тыс. живых новорождённых, развивается у гомозигот из-за недостаточности фермента цистатионин  бета-синтазы.

Особый интерес представляет вопрос о причастности генов фолатного обмена к патологии репродукции: бесплодию, невынашиванию беременности, формированию фетоплацентарной недостаточности и гестозов, задержке развития и формированию пороков развития плода [16, 18, 20, 29, 36, 39]. Большое число исследований посвящено взаимосвязи полиморфизма генов фолатного обмена с пороками развития плода, в т.ч. и с синдромом Дауна. Негативное влияние на гистоиорганогенез мутантных вариантов генов фолатного цикла объясняется связью как с прямым эмбриотоксическим действием гомоцистеина, так и с нарушением процессов пролиферации и дифференцировки клеток вследствие дефицита метильных групп [14, 19].

На большом клиническом материале под руководством Е.А. Гречаниной [3, 4] в течение 10 лет оценивалась частота полиморфных генов MTHFR, MTRR и др. в украинской популяции, выявлена закономерность связи между развитием некоторых болезней и нарушением метилирования ДНК вследствие дефекта метионина и дефицита других ферментов фолатного цикла, а также оценена частота генов предрасположенности к сердечно-сосудистым и другим заболеваниям в популяции.

Согласно многочисленным литературным данным, достаточное поступление фолиевой кислоты до и на ранних сроках беременности снижает риск развития дефектов нервной трубки, синдрома Дауна, а также аномалий сердечно-сосудистой, мочевыделительной систем, образования расщелины верхнего неба и других дефектов [2, 9, 15, 25, 26, 31].

В 1992 г. в Венгрии проведено рандомизированное исследование, в котором доказана связь приёма фолиевой кислоты с достоверным снижением риска развития ДНТ у первородящих в 2 раза по сравнению с контрольной группой [10]. Исследование, проведённое в 2007 г. в Норвегии, показало, что приём беременными женщинами фолиевой кислоты снижает риск пороков лица у новорождённых примерно на треть [30], а также уменьшает риск раннего формирования сердечно-сосудистых заболеваний [26, 27, 39]. Согласно данным исследований университета штата Вашингтон, фолиевая кислота может свести на нет этот риск [12, 37, 38]. В США, Канаде, Чили обогащение на протяжении 4 лет муки фолатами снизило частоту ДНТ среди живых новорожденных на 19–78% [16]. Десять процентов муки в мире в настоящее время обогащены фолатами [8].

Недостаточное сочетанное поступление витаминов и минеральных веществ в организм человека ведёт к нарушениям биохимических процессов и физиологических функций с серьёзными расстройствами обмена веществ.

И опыт, полученный в результате рандомизированных клинических исследований, включающих дополнительное поступление в организм пациента фолиевой кислоты в сочетании с йодидом калия, показал, что их приём эффективен и безопасен [9–11, 16, 25, 30, 37, 38, 40].

В связи с дефицитом фолиевой кислоты и йода в ряде регионов Российской Федерации рекомендованы комбинированные препараты фолиевой кислоты и йода [9]. Рекомендуемая суточная норма потребления фолиевой кислоты для подростков и взрослых составляет 400 мкг, йодида калия — 200 мкг (препарат Folio). WHO и UNICEF с 2007 г. увеличили дозу йода беременным и кормящим грудью женщинам до 250 мкг. В резолюции Круглого стола «Профилактика врождённых пороков развития при помощи фолиевой кислоты и йода в период беременности и кормления грудью», который состоялся в апреле 2009 г. в рамках конференции «Проблемы материнской смертности в Украине», принято решение рекомендовать введение в протоколы акушерско-гинекологической помощи обязательный приём комбинации фолиевой кислоты (400 мкг) и йода (200 мкг) для женщин, планирующих беременность, беременным и кормящим грудью; ввести препараты с комбинацией фолиевой кислоты и йода в перечень обязательных для закупок аптеками Украины, а также создать программу по профилактике ВПР и врождённого кретинизма, обусловленных йодо-фолиевой недостаточностью беременных. Внедрение этого решения подтвердит стратегический выбор Украины на внешнюю интеграцию в вопросе сохранения здоровья нации, предупредив ее депопуляцию.

В настоящее время в аптечной сети есть препараты, содержащие как йод в виде калия йодида, так и сочетание фолиевой кислоты и йодида, — комбинированный препарат «Фолио» («SteriPharm», Германия), в состав которого входит 400 мкг фолиевой кислоты и 200 мкг йодида калия (одобрен для восполнения дефицита фолиевой кислоты и йода экспертизами НИИ Украины, РФ, Федерального института защиты здоровья потребителей Германии и др.). Приём Фолио по 1 таблетке в день в качестве дополнительного источника фолацина и йода рекомендуется, как минимум, в течение 4 нед. при планировании и во время беременности, а также в период лактации. В препарате действующие вещества находятся в дозе, позволяющей восполнить потребность активных веществ (фолиевой кислоты и йода) у здоровых и избежать их передозировки. Их приём показан подросткам, а также женщинам, применяющим гормональные контрацептивы, заместительную гормональную терапию, диуретики, цитостатики и др. В плане профилактики последствий йододефицитной и фолиевой недостаточности, кроме массовой профилактики (йодирование соли, обогащение муки фолатами), большое значение имеет групповая профилактика среди пациентов особого риска, прежде всего, детей и подростков, у которых удельный вес заболеваний, в т.ч. мочеполовой системы, достаточно велик и стабилен (по данным нашей ОДКБ, удельный вес гинекологических заболеваний в 2008–2009 гг. при ежегодном осмотре  2022–2685 девочек в возрасте 10–17 лет составил 47,6–38,6%). Важной составляющей профилактики является обеспечение достаточного поступления витаминов и минеральных веществ с пищей, содержащей фолиевую кислоту и йод. Профилактика витаминной недостаточности у новорождённых и детей грудного возраста сводится к рациональному питанию беременной и кормящей грудью женщины с включением препаратов йода и фолиевой кислоты. Поэтому профилактика гиповитаминозов у детей заключается в естественном вскармливании, своевременном введении адекватного прикорма, правильном выборе смесей при искусственном вскармливании ребёнка. Но на практике получить необходимое количество витаминов и микроэлементов из продуктов питания местного производства невозможно, т.к. и в воде, и в почве нет достаточного количества йода и витаминов, а в продуктах, поступающих на рынок Украины, после длительной транспортировки и обработки их количество также сильно снижается [6], что и объясняет необходимость дополнительного введения в организм йода и фолиевой кислоты.

Таким образом, изучение механизмов развития клинических особенностей и подходов к лечению йодо-фолиевого дефицита остаётся одной из наиболее актуальных мультидисциплинарных проблем современной медицины, для решения которой необходимо объединить усилия специалистов разных областей здравоохранения — генетиков, педиатров, эндокринологов, неврологов, акушеров- гинекологов, иммунологов, лаборантов с соответствующей данной проблеме материальнотехнической базой.

Однако для предупреждения мальформаций, повышения общего уровня здоровья детей и подростков недостаточно лишь понимания врачами этой проблемы и наличия в аптечной сети препаратов. Необходимо, прежде всего, решить этот вопрос на государственном уровне. Следует также проводить разъяснительную работу среди детей, подростков, беременных, кормящих матерей по вопросам ранней диагностики и возможного предупреждения йодо-фолиеводефицитных  заболеваний.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Бескоровайная Т. С. Влияние некоторых генетических факторов на нарушение репродукции у человека: дис. … канд. мед. наук / Т. С. Бескоровайная. — М., 2005. — 89 с.
2. Гипергомоцистеинемия и акушерская патология / Л. А. Озолиня, В. С. Ефимов, А. С. Абдулраб [и др.] // Рос. вестник акушера-гинеко- лога. — 2003. — Т. 3, № 4. — С. 26—29.
3. Гречанина Е. Я. Хромосомный полиморфизм и метаболические нарушения — причинно-следственные связи / Е. Я. Гречанина, Ю. Б. Гречанина, И. Г. Гольдфарб // Ультразвуковая перинатальна дiагностика. — 2004. — № 17. — С. 3—43.
4. Гречанина О. Я. Порушення обміну метионіну та репродуктивні  втрати (І частина) / О. Я. Гречанина, Ю. Б. Гречанина, Р. Маталон // Педіатрія, акушерство та гінекологія. — 2009. — Т. 71, № 4. — С. 69—74.
5. Зелинская Н. Б. Йододефицитные заболевания в Украине: современ- ное состояние проблемы и возможные пути ее решения /Н. Б. Зелинская, М. Е. Масенко // Здоров’я України. —2007. —№ 22/1. — С. 37—38.
6. Каминский А. В. Йододефицитные заболевания в Украине: профи- лактика и лечение / А. В. Каминский // Здоров’я України. — 2010. — № 4 (15). — С. 36—37.
7. Островская А. В. Европейская тератологическая информационная служба: опыт работы, проблемы и перспективы / А. В. Островская, К. Шефер, Л. Штаккельберг // Педиатрическая фармакология. — 2007. — Т. 4. № 5. — С. 32—36.
8. Полиморфизм генов фолатного обмена и болезни человека / И. Н. Фетисова, А. С. Добролюбов, М. А. Липин, А. В. Поляков // Вестн. новых мед. технологий. — 2007. — Т. 10, № 1.
9. Прилепская В. Н. Поливитаминные препараты и нутриенты: роль в восполнении дефицита фолиевой кислоты и йода у беременных / В. Н. Прилепская, А. В. Ледина // Гинекология. — 2010. — № 3
10. A Review of Environmental Risk Factors for Congenital Anomalies : Euro- cat Special Report, 2009.
11. Acid Supplementation Can Reduce the Endothelial Damage in Rat Brain Microvasculature Due to Hyperhomocysteinemia / Hwayoung Lee, Ji- myung Kim, Insun Lee, Namsoo Chang Folic // J. Nutr. — 2005. — March 1, vol. 35.
12. Choumenkovitch S. F. Folic Acid Intake from Fortification in United Sta- tes Exceeds Predictions / Silvina F. Choumenkovitch, Jacob Selhub // J. Nutr. — 2002. — September, vol. 132. — P. 2792—2798.
13. Early progressive encephalopathy in boys and MECP2 mutations /
14. P. Kankirawatana, H. Leonard, C. Ellaway [et al.] // Neurology. — 2006. — Vol. 67 (1). — P. 164—166.
15. Effects of MECP2 mutation type, location and X-inactivation in modulating Rett syndrome phenotype / L. S. Weaving, S. L. Williamson, B. Bennetts [et al.] // Am. J. Med. Genet. — 2003. — Vol. 118A. — P. 103—114.
16. Folic Acid Supplementation and Prevention of Birth Defects // J. Nutr. August. — 2002. — Vol. 132. — P. 2356S—2360S.
17. Genetic Polymorphisms of Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR), Methionine Synthase Reductase (MTRR), and Reduced Fola- te Carrier-1 (RFC-1) in a High Neural Tube Defect Risk Population /
18. E. Grechanina, R. K. Matalon, B. B. Holmse [et al.] // J. Inherit. Metab. Dis. — 2007. — Vol. 30, № 1. — P. 30.
19. Glinoer D. The potential repercussions of maternal, fetal andneonatal hypothyroxinemia on the progeny / D. Glinoer, F. Delange // Thyroid. — 2000. — Vol. 10. — P. 871—887.
20. Glinoer D. The potential repercussions of maternal, fetal andneonatal hypothyroxinemia on the progeny / D. Glinoer, F. Delange // Thyroid. — 2000. — Vol. 10. — P. 871—887.
21. High Prevalence of MTHFR Gene A1298C Polymorphism in Lebanon /
    1. S. Sabbagh, Z. Mahfoud [et al.] // Genetic Testing. — 2008. — Vol. 12, № 1. — P. 75—80.
22. Identification of cis- and trans-acting factors possibly modifying the risk of epimutations on chromosome 15 / C. Zogel, S. Bohringer,
23. S. Gross [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. — 2006. — Vol. 14. — № 6. — P. 752—758.
24. Iodane deficiency in Europe acontinuing public health problem. — Geneva : WHO, UNICEF, ICCIDO, 2007. — 61 p.
25. Jablonka E. Epigenetic inheritance systems / E. Jablonka, M. Lamb // Evolution in Four Dimensions. — MIT Press, 2005. — P. 242—265.
26. Keijzer M. B. [et al.] // Thromb. Hemost. — 2002. — Vol. 88. — P. 723—728.
27. Neural tube defects and folate: case far from closed / H. J. Blom,
28. G. M. Shaw, M. den Heijer, R. H. Finnell // Nat. Rev. Neurosci. — 2006. — Vol. 7. — P. 724—731.
29. Neville A. J. Prevention of Neural Tube Defects by Periconceptional Folic Acid Supplementation in Europe / A. J. Neville de Walle HEK // Gynaeco- logy Forum. — 2010. — Vol 15, № 4. — P. 16—20.
30. NIH State-of-the-Science Conference Statement on Multivitamin/Mine- ral Supplements and Chronic Disease Prevention, May 2006.
31. Plasma homocysteine level and the course of ischemic stroke / Jarosaw Pniewski, Magorzata Chodakowskaebrowska, Radosaw Woсniak, Alek- sandra Stafiej // Acta Neurobiol. Exp. — 2003. — Vol. 63. — Р. 127—130.
32. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary arte- ry disease / O. Nygard, J. E. Nordrehaug, H. Refsum [et al.] // N. Engl. J. Med. — 1997. — Vol. 337. — P. 230—236.
33. Polymorphisms of key enzymes in homocysteine metabolism affect diet res- ponsiveness of plasma homocysteine in healthy women / M. L. Silaste, M. Rantala, M. Sampi [et al.] // J. Nutr. — 2001. — Vol. 131. — P. 2643—2647.
34. Prevention of Neural Tube Defects by Periconceptional Folic Acid Sup- plementation in Europe : Eurocat Special Report, 2009 г.
35. Response to Birth Prevalence of Congenital Heart Disease / H. Dolk,
36. M. A. Loane, L. Abramsky [et al.] // Epidemiology. — 2010. — Vol. 21, № 2. — P. 275—277.
37. Rett syndrome in a 47, XXX patient with a de novo MECP2 mutation /
38. S. Hammer, N. Dorrani [et al.] // Am. J. Med. Genet. — 2003. — Vol. 122A. — P. 223—226.
39. Segregation of a totally skewed pattern of X chromosome inactivation in four familial cases of Rett syndrome without MECP2 mutation: implica- tion for the disease / L. Villard, N. Levy, F. Xiang [et al.] // J. Med. Genet. — 2001. — Vol. 38. — P. 435—442.
40. Sharp L. Polymorphisms in Genes Involved in Folate Metabolism and Colorectal Neoplasia: A HuGE Review / L. Sharp, J. Little // Am. J. Epidemiol. — 2004. — Vol. 159. — Р. 423—443.
41. Smit A. F. A. Interspersed repeats and other mementos of transposable elements in mammalian genomes / A. F. A. Smit // Curr. Opin. Genet. Dev. — 1999. — Vol. 9. — P. 657—663.
42. Somatic mosaicism for a MECP2 mutation associated with classic Rett syndrome in a boy / M. Topcu, C. Akyerli [et al.] // Europ. J. Hum. Genet. — 2002. — Vol. 10. — P. 77—81.
43. The effect of long-term homocysteine-lowering on carotid intima-media thickness and flow-mediated vasodilation in stroke patients: a randomiz- ed controlled trial and meta-analysis / K. Potter, G. J. Hankey,
44. D. J. Green [et al.] // BMC Cardiovasc Disord. — 2008. —  Sep. 20, Vol. 8. — P.