Йодо-фолієвий дефіцит — проблема сучасної медицини

УДК 616.12.64:616.43/45-082:618.2

Л.В. Ващенко, Л.П. Бадогина, Л.И. Вакуленко, А.В. Коваленко, Д.В. Логинов, И.В.
Посмитюха, Л.П. Гарбуз

 

Днепропетровская государственная медицинская академия Областная детская клиническая больница, г. Днепропетровск

Резюме. Освещены механизмы развития и подходы к лечению йодо-фолиевого дефицита, который является одной из наиболее актуальных
мультидисциплинарных проблем современной медицины. Показано, что для решения этой проблемы следует объединить усилия специалистов разных областей здравоохранения — генетиков, педиатров, эндокриноло гов, неврологов, акушеров-гинекологов, иммунологов, лаборантов с соответствующей материально-технической базой; необходимо проводить разъяснительную работу
среди детей, подростков, беременных, кормящих матерей по вопросам
ранней диагностики и возможного предупреждения йодо-фолиеводефицитных заболеваний.

 

Ключевые слова: йодо-фолиевый дефицит, мультидисциплинарный подход.

 

Проблема рождения детей с аномалиями развития сохраняет свою актуальность, несмотря на достижения современной медицины. По мере улучшения медицинской помощи детскому населению и снижения младенческой смертности от инфекционных причин, врожденные пороки развития (ВПР) занимают стабильно вторую позицию  среди причин смерти [7, 21]. В этиологии ВПР, наряду с генетическими, существенное место занимают экзогенные и мультифакторные (взаимодействие экзогенных и генетических факторов) причины с доказанным отрицательным влиянием дефицита жизненно важных микроэлементов и витаминов на плод [2, 6, 9].

В принятой в 90-х годах ХХ ст. исторической резолюции Всемирной ассамблеи здравоохранения заявлено о глобальном характере и чрезвычайно высокой медико-социальной значимости дефицита данных элементов и, прежде всего, йода и фолиевой кислоты.
Поскольку их уровень связан с рождением детей с аномалиями развития и формированием хронических заболеваний, отрицательно
влияющих на рост, интеллект и деторождаемость.

Йододефицитные заболевания (ЙДЗ) были и являются серьезной проблемой здравоохранения во многих регионах мира. Для всех жителей Земли в начале третьего тысячелетия остро звучит эта  проблема. Согласно данным Eurocat [10, 30], ВОЗ [21] и др., около 30% населения Земли имеют риск развития ЙДЗ, в т.ч. треть из них проживают в регионах с тяжёлым дефицитом йода и высокой распространённостью
эндемического зоба (рис. 1). Около 20 млн человек умственно отсталые вследствие его дефицита [5].

 

Рис. 1. Данные ВОЗ о йодном статусе населения Земли на основании медианы йодурии (2007 г.)

В Российской Федерации население абсолютно всех территорий подвергается риску развития ЙДЗ. Фактическое потребление йода
жителем России составляет 40–80 мкг/сут., что в 2–3 раза меньше рекомендуемой нормы. Распространённость эндемического зоба в России — 15–40%, а в отдельных регионах — до 80% [1, 7]. Согласно данным сотрудников Научного центра радиационной медицины НАМН
Украины (2010 г.), вся территория СНГ, в т.ч. и Украины, — преимущественно зона умеренного йодного дефицита (ЙД). В горных районах население испытывает значительно больший ЙД [5, 6, 39].

В Украине ЙД охватывает все возрастные категории: около 2 млн населения страны. Большинство населения юго-восточного региона Украины проживает также на йододефицитных территориях. Проведённые в последнее десятилетие субнациональные и национальное репрезентативные исследования показали, что во многих регионах нашей страны наблюдается ЙД лёгкой степени [39]. Согласно публикациям Н.Б. Зелинской, М.Е. Масенко (2009 г.), по данным Госкомстата в Украине, из 426 тыс. детей 8% ежегодно рождается с ЙД, у 18 тыс. — сниженный интеллект, более 3000 одаренных  детей страна теряет.  В 2006 г. проведён сравнительный анализ эффективности двух возможных стратегий (программа «Профили»): стоимость внедрения повсеместной йодной профилактики и прогнозируемый положительный эффект от этих мероприятий в течение 10 лет и возможные потери ВВП на протяжении 10 лет, если эти мероприятия внедрены не будут. Согласно прогнозам, вследствие ЙД в течение 10 лет может появиться на свет около 6 тыс. детей с кретинизмом и 18 тыс. умственно отсталых.

По оценкам экспертов, потенциальная польза от ликвидации ЙД среди населения в 40 раз превысит возможные затраты на внедрение программ повсеместной йодной профилактики.

Сложность профилактических мероприятий связана с тем, что йод и фолиевая кислота не накапливаются в организме и потому должны постоянно пополняться с пищей или в виде витаминно-микроэлементных комплексов [4, 18, 20, 30]. Основной причиной, обуславливающей ЙД в организме человека, является низкое его содержание в почве, грунтовых водах и продуктах питания. Усугубляют ЙД дополнительные факторы: курение, загрязнение окружающей среды зобогенными веществами (гуминовые и хлорорганические соединения, уголь, сланцы, нефть), дефицит белков в рационе (нарушается транспорт йода в щитовидную железу (ЩЗ)), недостаточная очистка питьевой воды (высокое содержание хлорорганических соединений и бактериальное загрязнение), использование удобрений, инсектицидов, пестицидов, экологически несовершенных систем очистки нефти в автомобильном транспорте [5, 6, 8, 10, 38].

Йод относится к жизненно необходимым микроэлементам питания, основная масса которого концентрируется в ЩЖ, молочной железе и желудке: суточная потребность в нем в зависимости от возраста составляет 100–200 мкг (1 мкг — 1 млн часть грамма). За всю жизнь человек потребляет около 3–5 г йода, что эквивалентно содержимому примерно одной чайной ложки. Из крови йод проникает в различные органы, выводится в основном через почки. Особое биологическое значение йода заключается в том, что он является составной частью молекул тиреоидных гормонов (ТГ) ЩЗ: тироксина (Т4) и трийодтирони ной системы (ЦНС).

Жизненная необходимость йода для ЦНС определяется тем, что ТГ контролируют морфофункциональное созревание мозга на всех этапах гестации: до 12–15 недель гестации — под влиянием ТГ матери, в 15–40 недель — ТГ матери и плода, в постнатальном периоде — ТГ новорождённого [5, 39]. На фоне беременности возникают дополнительные потери йода за счёт увеличения его почечного клиренса: даже в условиях лёгкого ЙД у трети женщин развивается субклинический гипотиреоз с возможностью формирования зоба [8, 10]. ЙД у плода также способствует развитию косоглазия и на (ТЗ), для образования которых требуется достаточное поступление йода в организм [3, 6].

Йодный дефицит вызывает не только заболевания ЩЖ, но и много других нарушений, обусловленных недостаточностью тироидной регуляции [4, 22]. Йододефицитная патология встречается у населения разного возраста. Она возникает на этапе формирования плода, а при наличии йододефицита патология ЩЖ и связанные с ней нарушения других органов развиваются в любом возрасте до самой старости [5, 6, 39]. Термин «йододефицитные заболевания» (ЙДЗ) введён ВОЗ в 1983 г. после того, как профессор Базиль Хетцель сформулировал понятие ЙДЗ: йодный дефицит вызывает не только заболевания ЩЗ, но и много других патологических состояний, обусловленных нарушением или недостаточностью тиреоидной регуляции.

Недостаточность поступления йода в организм формирует ряд последовательных приспособительных процессов, направленных на поддержание нормального синтеза и секреции гормонов щитовидной железы. Но при их длительном дефиците происходит срыв механизмов адаптации с последующим развитием ЙДЗ: во внутриутробном периоде — аборты, мертворождение, врождённые аномалии, повышение младенческой смертности, неврологический кретинизм (умственная отсталость, глухота, косоглазие, низкорослость, гипотиреоз, психомоторные нарушения); у новорождённых — неонатальный гипотиреоз; у детей и подростков — нарушение умственного и физического развития; у взрослых — зоб и его осложнения. Во всех возрастных группах — зоб, гипотиреоз, нарушения когнитивной функции [21].

Механизмы влияния йода на интеллект и развитие плода обусловлены его незаменимостью для формирования, созревания и функционирования центральной нерв-глухонемоты у ребёнка.

Проведение активных мероприятий по профилактике ЙД, согласно публикациям [5, 21, 30], существенно уменьшило ЙД во многих странах Европы (Австрия, Финляндия, Швеция, Швейцария, Великобритания, Румыния и др.) и СНГ (Армения, Беларусь, Грузия, Казахстан и др.)

В Луганской области для установления ведущей причины возникновения тиреоидной патологии у детей в 2006–2007 гг.
проведено исследование с последующим применением препарата йода [39]. Дети, включённые в исследование, в течение года получали препарат йода. Оценка эффективности терапии эндемического зоба препаратом йода оказала существенное повышение медианы йодурии
— с 76,4 мкг/л до 102,3 мкг/л и снижение частоты зоба с 56,7% до 10,0%.

В Днепропетровской области в 2003 г. медиана йодурии составила 72 мкг/л с тенденцией к положительной динамике после проведённой
групповой профилактики. В 2010 г. показатель медианы йодурии вырос до 86 мкг/л. Однако 12% детей имели выраженный йодный дефицит (менее 50 мкг/л).

В сентябре 2002 г. в Украине утверждена Государственная программа профилактики йодной недостаточности у
населения, тем не менее, проблема полностью не решена, хотя ее регулярно обсуждали на различных конференциях,
медицинских форумах и т.д. В 2010 г. Кабинетом Министров утверждена новая государственная программа профилактики йодной недостаточности у населения, выполнение которой должно быть более результативным. Естественно, усугубляет состояние большинства пациентов сочетание витаминной недостаточности с микроэлементной (йодо-фолиевой). Фолиевая кислота (фолацин,
птероилглутаминовая кислота) относится к водорастворимым витаминам группы В и не синтезируется клетками человека. Гиповитаминоз фолиевой кислоты в настоящее время широко распространён, в т.ч. в развитых странах. Причина дефицита этого витамина в организме человека может быть связана с недостаточным потреблением свежих фруктов, овощей, в которых содержится наибольшее количество фолиевой кислоты, ее высокой термолабильностью и быстрым разрушением при тепловой обработке, использованием в питании рафинированных продуктов, лишённых витаминов (рафинированные масло, сахар, мука тонкого помола и др.), при замене свежих
продуктов сублимированными и консервированными [2, 4, 9, 26]. Гиповитаминоз также развивается при применении
медикаментов-антагонистов фолиевой кислоты (гормональные контрацептивы, фенобарбитал, сульфаниламиды, нитро- фураны, метотрексат и др.), а также при ряде заболеваний, характеризующихся нарушением всасывания пищевых продуктов (синдром мальассимиляции), болезни печени, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и др. Одним из самых серьезных врожденных пороков вследствие дефицита фолиевой
кислоты являются дефекты нервной трубки (ДНТ) — spina bifida, анэнцефалия и др. [9, 24, 25, 32].

Впервые в 1968 г. профессор R. Smithells (британский врач-педиатр) предположил, что витамины могут предотвратить ДНТ. Он возглавил случайное исследование, которое показало, что приём 360 мкг фолиевой кислоты за несколько недель до и во время первых недель беременности снижает частоту случаев ДНТ у младенцев. Частота ДНТ, по данным Eurocat (2008 г.), составила 6,7 на 10 тыс.
живорождённых, и ежегодно в мире рождается 500 тыс. детей с этими аномалиями.

В Украине частота встречаемости ДНТ составляет 18 на 10 тыс., что вчетверо превышает показатель в США
и втрое — по Европе [2, 8, 10, 31]. Недостаточность фолиевой кислоты также приводит к угнетению всех ростков крови [19].
В экспериментальных и клинических исследованиях доказана роль недостатка фолиевой кислоты и фолатов в развитии психических нарушений, некоторых видов рака, тяжёлой стоматологической патологии [13, 34].

Установлена связь дефицита фолиевой кислоты с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [27, 28, 31, 37, 38].
Дефицит фолацина увеличивает риск не вынашивания, мертворождения, может способствовать рождению детей с дисплазиями, патологией мочевыводящей системы [1, 10, 14, 17, 36].

Исследования последних лет, проведённые генетиками, клиницистами [1, 4, 14, 16, 20, 25, 36, 37], свидетельствуют о важности значения
и понимания тех процессов, которые имеют первостепенное значение в этиологии и патогенезе наследственных заболеваний: роль дефицита ферментов фолатного цикла и процесса (ре)метилирования — образование метионина из гомоцистстеина — в формировании некоторых
их этих заболеваний. В последние три десятилетия нарушение фолатного цикла широко обсуждается как возможная причина многих болезней.

Метилентетрагидрофолатредуктаза (МТНFR) является ключевым ферментом фолатного цикла, который представляет собой сложный
процесс, контролируемый ферментами — производными фолиевой кислоты. Фолат является кофактором ферментов, участвующих в синтезе ДНК и РНК, белков, аминокислот (метионина, серина), в обмене холина.

Для нормального биосинтеза белков необходимо, чтобы гены, кодирующие ферменты, не имели мутаций, а
фолаты поступали в достаточном количестве в ЖКТ, адекватно им усваивались (в кишечнике, в печени), накапливались и преобразовывались в активные формы [4, 8, 16]. На начальном этапе должна произойти абсорбция в верхнем отделе тонкого кишечника (следовательно, все дети с нарушенным всасыванием в тонком кишечнике имеют дефицит фолиевой кислоты, что необходимо учитывать при назначении им лечения).

Одной из реакций, требующих наличия МТНFR, является синтез метионина из гомоцистеина (рис. 2).

 

Рис. 2. Фолатный цикл и цикл метионина

При дефиците МТНFR снижается метилирование ДНК с избыточным накоплением гомоцистеина, патофизиологическое влияние которого заключается в том, что он токсичен и приводит к нарушению эндотелиальной функции. Повышение уровня гомоцистеина в крови имеет выраженный атерогенный и тромбофилический эффект, т.к. в плазме крови он является источником продукции соединений, которые повреждают эндотелий. Являясь сильным мутагеномдля гладкомышечных клеток, специфически участвует в развитии атеросклероза из- за их усиленной пролиферации.

Причины, ведущие к нарушению метаболизма гомоцистеина и развитию гипергомоцистеинемии, очень разнообразны. Определённое значение отводится пищевым факторам — алиментарному дефициту фолиевой кислоты, витаминам В12 и В6. По данным литературы, до 2/3 всех случаев гипергомоцистеинемии связано с недостатком витаминов или обусловлено приёмом лекарственных препаратов: цитостатиков (метотрексат), противоэпилептических средств (фенитоин и карбамазепин), метилксантинов (теофиллин) и эстрогенсодержащих оральных контрацептивов [9, 26].

Уровень содержания в крови гомоцистеина выше у мужчин. Врождённая гомоцистеинурия в сочетании   с гипергомоцистеинемией, встречающаяся в 1 случае на 100 тыс. живых новорождённых, развивается у гомозигот из-за недостаточности фермента цистатионин  бета-синтазы.

Особый интерес представляет вопрос о причастности генов фолатного обмена к патологии репродукции: бесплодию, невынашиванию беременности, формированию фетоплацентарной недостаточности и гестозов, задержке развития и формированию пороков развития плода [16, 18, 20, 29, 36, 39]. Большое число исследований посвящено взаимосвязи полиморфизма генов фолатного обмена с пороками
развития плода, в т.ч. и с синдромом Дауна. Негативное влияние на гистоиорганогенез мутантных вариантов генов фолатного цикла объясняется связью как с прямым эмбриотоксическим действием гомоцистеина, так и с нарушением процессов пролиферации и дифференцировки клеток вследствие дефицита метильных групп [14, 19].

На большом клиническом материале под руководством Е.А. Гречаниной [3, 4] в течение 10 лет оценивалась частота полиморфных генов MTHFR, MTRR и др. в украинской популяции, выявлена закономерность связи между развитием некоторых болезней и нарушением метилирования ДНК вследствие дефекта метионина и дефицита других ферментов фолатного цикла, а также оценена частота генов предрасположенности к сердечно-сосудистым и другим заболеваниям в популяции.

Согласно многочисленным литературным данным, достаточное поступление фолиевой кислоты до и на ранних сроках беременности снижает риск развития дефектов нервной трубки, синдрома Дауна, а также аномалий сердечно-сосудистой, мочевыделительной систем, образования расщелины верхнего неба и других дефектов [2, 9, 15, 25, 26, 31].

В 1992 г. в Венгрии проведено рандомизированное исследование, в котором доказана связь приёма фолиевой кислоты с достоверным снижением риска развития ДНТ у первородящих в 2 раза по сравнению с контрольной группой [10].

Исследование, проведённое в 2007 г. в Норвегии, показало, что приём беременными женщинами фолиевой кислоты снижает риск пороков лица у новорождённых примерно на треть [30], а также уменьшает риск раннего формирования сердечно-сосудистых заболеваний [26, 27,
39]. Согласно данным исследований университета штата Вашингтон, фолиевая кислота может свести на нет этот риск [12, 37, 38]. В США, Канаде, Чили обогащение на протяжении 4 лет муки фолатами снизило частоту ДНТ среди живых новорожденных на 19–78% [16]. Десять процентов муки в мире в настоящее время обогащены фолатами [8].

Недостаточное сочетанное поступление витаминов и минеральных веществ в организм человека ведёт к нарушениям биохимических процессов и физиологических функций с серьёзными расстройствами обмена веществ. И опыт, полученный в результате рандомизированных клинических исследований, включающих дополнительное поступление в организм пациента фолиевой кислоты в сочетании с йодидом калия, показал, что их приём эффективен и безопасен [9–11, 16, 25, 30, 37, 38, 40].

В связи с дефицитом фолиевой кислоты и йода в ряде регионов Российской Федерации рекомендованы комбинированные препараты фолиевой кислоты и йода [9]. Рекомендуемая суточная норма потребления фолиевой кислоты для подростков и взрослых составляет 400 мкг, йодида калия — 200 мкг (препарат Folio). WHO и UNICEF с 2007 г. увеличили дозу йода беременным и кормящим грудью женщинам до 250 мкг. В резолюции Круглого стола «Профилактика врождённых пороков развития при помощи фолиевой кислоты и йода в период беременности и кормления грудью», который состоялся в апреле 2009 г. в рамках конференции «Проблемы материнской
смертности в Украине», принято решение рекомендовать введение в протоколы акушерско-гинекологической помощи обязательный
приём комбинации фолиевой кислоты (400 мкг) и йода (200 мкг) для женщин, планирующих беременность, беременным и кормящим грудью; ввести препараты с комбинацией фолиевой кислоты и йода в перечень обязательных для закупок аптеками Украины, а также создать
программу по профилактике ВПР и врождённого кретинизма, обусловленных йодо-фолиевой недостаточностью беременных. Внедрение этого решения подтвердит стратегический выбор Украины на внешнюю интеграцию в вопросе сохранения здоровья нации, предупредив ее депопуляцию.

В настоящее время в аптечной сети есть препараты, содержащие как йод в виде калия йодида, так и сочетание фолиевой кислоты и йодида, — комбинированный препарат «Фолио» («SteriPharm», Германия), в состав которого входит 400 мкг фолиевой кислоты и 200 мкг йодида калия (одобрен для восполнения дефицита фолиевой кислоты и йода экспертизами НИИ Украины, РФ, Федерального института защиты здоровья
потребителей Германии и др.). Приём Фолио по 1 таблетке в день в качестве дополнительного источника фолацина и йода рекомендуется, как минимум, в течение 4 нед. при планировании и во время беременности, а также в период лактации. В препарате действующие вещества находятся в дозе, позволяющей восполнить потребность активных веществ (фолиевой кислоты и йода) у здоровых и избежать их передозировки. Их приём показан подросткам, а также женщинам, применяющим гормональные контрацептивы, заместительную гормональную терапию, диуретики, цитостатики и др. В плане профилактики последствий йододефицитной и фолиевой недостаточности, кроме массовой профилактики (йодирование соли, обогащение муки фолатами), большое значение имеет групповая профилактика среди пациентов особого риска, прежде всего, детей и подростков, у которых удельный вес заболеваний, в т.ч. мочеполовой системы, достаточно велик и стабилен (по данным нашей ОДКБ, удельный вес гинекологических заболеваний в 2008–2009 гг. при ежегодном осмотре  2022–2685
девочек в возрасте 10–17 лет составил 47,6–38,6%). Важной составляющей профилактики является обеспечение достаточного поступления
витаминов и минеральных веществ с пищей, содержащей фолиевую кислоту и йод. Профилактика витаминной недостаточности у новорождённых и детей грудного возраста сводится к рациональному питанию беременной и кормящей грудью женщины с включением препаратов йода и фолиевой кислоты. Поэтому профилактика гиповитаминозов у детей заключается в естественном вскармливании, своевременном введении адекватного прикорма, правильном выборе смесей при искусственном вскармливании ребёнка. Но на практике получить необходимое количество витаминов и микроэлементов из продуктов питания местного производства невозможно, т.к. и в воде, и в почве нет достаточного количества йода и витаминов, а в продуктах, поступающих на рынок Украины, после длительной транспортировки и обработки их количество также сильно снижается [6], что и объясняет необходимость дополнительного введения в организм йода и фолиевой
кислоты.

Таким образом, изучение механизмов развития клинических особенностей и подходов к лечению йодо-фолиевого дефицита остаётся одной из наиболее актуальных мультидисциплинарных проблем современной медицины, для решения которой необходимо объединить усилия специалистов разных областей здравоохранения — генетиков, педиатров, эндокринологов, неврологов, акушеров- гинекологов, иммунологов, лаборантов с соответствующей данной проблеме материальнотехнической базой. Однако для предупреждения мальформаций, повышения общего уровня здоровья детей и подростков недостаточно лишь понимания врачами этой проблемы и наличия в аптечной сети препаратов. Необходимо, прежде всего, решить этот вопрос на государственном уровне. Следует также проводить разъяснительную работу среди детей, подростков, беременных, кормящих матерей по вопросам ранней диагностики и возможного предупреждения йодо-фолиеводефицитных  заболеваний.

ЛИТЕРАТУРА:

 

  1. Бескоровайная
    Т. С. Влияние некоторых генетических
    факторов на нарушение репродукции у человека:
    дис. … канд. мед. наук /
    Т.
    С. Бескоровайная. — М., 2005.
    — 89 с.
  2. Гипергомоцистеинемия и акушерская патология / Л. А. Озолиня,
    В. С. Ефимов, А. С. Абдулраб [и др.] // Рос. вестник
    акушера-гинеко- лога. — 2003. — Т. 3, № 4. — С. 26—29.
  3. Гречанина Е.
    Я. Хромосомный полиморфизм и метаболические нарушения — причинно-следственные
    связи / Е. Я. Гречанина, Ю. Б. Гречанина, И. Г. Гольдфарб
    // Ультразвуковая перинатальна дiагностика. — 2004. — № 17. — С. 3—43.
  4. Гречанина О. Я. Порушення обміну
    метионіну та репродуктивні  втрати (І частина) / О. Я. Гречанина, Ю. Б. Гречанина, Р. Маталон
    // Педіатрія, акушерство та гінекологія. — 2009. — Т. 71, № 4. — С. 69—74.
  5. Зелинская Н. Б. Йододефицитные заболевания в Украине: современ- ное состояние проблемы и возможные пути ее решения /Н. Б. Зелинская, М. Е. Масенко //
    Здоров’я України. —2007. —№ 22/1. — С. 37—38.
  6. Каминский А. В. Йододефицитные заболевания в Украине: профи- лактика и лечение / А. В. Каминский // Здоров’я України. —
    2010. — № 4 (15). — С. 36—37.
  7. Островская А.
    В. Европейская тератологическая информационная служба: опыт работы,
    проблемы и перспективы / А. В. Островская,
    К. Шефер, Л. Штаккельберг // Педиатрическая фармакология. — 2007. — Т. 4. № 5. — С. 32—36.
  8. Полиморфизм генов фолатного обмена и болезни человека / И. Н. Фетисова, А. С. Добролюбов, М. А. Липин,
    А. В. Поляков // Вестн. новых
    мед. технологий. — 2007. — Т. 10, № 1.
  9. Прилепская В. Н. Поливитаминные
    препараты и нутриенты: роль в восполнении дефицита фолиевой кислоты и йода у беременных / В. Н. Прилепская, А. В. Ледина // Гинекология. — 2010. — № 3
  10. A Review
    of Environmental Risk
    Factors for Congenital Anomalies : Euro- cat Special Report,
    2009.
  11. Acid Supplementation Can Reduce the Endothelial Damage
    in Rat Brain Microvasculature Due to Hyperhomocysteinemia / Hwayoung Lee,
    Ji- myung Kim, Insun
    Lee, Namsoo Chang
    Folic // J. Nutr.
    — 2005. — March
    1, vol. 35.
  12. Choumenkovitch S. F. Folic Acid
    Intake from Fortification in United Sta- tes Exceeds Predictions / Silvina F. Choumenkovitch, Jacob Selhub // J. Nutr.
    — 2002. — September, vol. 132. — P. 2792—2798.
  13. Early progressive encephalopathy in boys and MECP2
    mutations /
  14. P. Kankirawatana, H. Leonard,
    C. Ellaway [et al.] // Neurology. — 2006.
    — Vol. 67 (1). — P. 164—166.
  15. Effects of MECP2 mutation type, location and X-inactivation in modulating
    Rett syndrome phenotype / L. S. Weaving, S. L. Williamson, B. Bennetts [et al.]
    // Am. J. Med. Genet. — 2003. — Vol. 118A.
    — P. 103—114.
  16. Folic Acid
    Supplementation and Prevention of Birth Defects
    // J. Nutr. August. — 2002.
    — Vol. 132. — P. 2356S—2360S.
  17. Genetic
    Polymorphisms of Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR), Methionine Synthase Reductase (MTRR), and Reduced
    Fola- te Carrier-1 (RFC-1) in a High Neural
    Tube Defect Risk Population /
  18. E. Grechanina, R. K. Matalon,
    B. B. Holmse [et al.] // J. Inherit. Metab. Dis. — 2007. — Vol. 30, № 1. — P. 30.
  19. Glinoer D. The potential repercussions of maternal, fetal andneonatal
    hypothyroxinemia on the progeny / D. Glinoer, F. Delange
    // Thyroid. — 2000. — Vol. 10. — P. 871—887.
  20. Glinoer D. The potential repercussions of maternal, fetal andneonatal
    hypothyroxinemia on the progeny / D. Glinoer, F. Delange
    // Thyroid. — 2000. — Vol. 10. — P. 871—887.
  21. High Prevalence of MTHFR Gene
    A1298C Polymorphism in Lebanon /
    1. S. Sabbagh, Z. Mahfoud [et al.] // Genetic Testing. — 2008. — Vol.
      12, № 1. — P. 75—80.
  22. Identification of cis- and trans-acting factors
    possibly modifying the risk of epimutations on chromosome 15 / C. Zogel, S. Bohringer,
  23. S. Gross [et al.] // Eur. J. Hum.
    Genet. — 2006.
    — Vol. 14. — № 6. — P. 752—758.
  24. Iodane deficiency in
    Europe acontinuing public health problem. — Geneva : WHO,
    UNICEF, ICCIDO, 2007. — 61 p.
  25. Jablonka E. Epigenetic inheritance systems / E. Jablonka, M. Lamb // Evolution in Four
    Dimensions. — MIT Press, 2005.
    — P. 242—265.
  26. Keijzer
    M. B. [et al.] // Thromb. Hemost. — 2002. — Vol. 88. —
    P.
    723—728.
  27. Neural tube defects and folate: case far from closed / H. J. Blom,
  28. G. M. Shaw, M. den Heijer, R. H. Finnell
    // Nat. Rev. Neurosci. — 2006.
    — Vol. 7. — P. 724—731.
  29. Neville A. J. Prevention of Neural Tube Defects
    by Periconceptional Folic Acid Supplementation in Europe
    / A. J. Neville de Walle HEK // Gynaeco- logy Forum. — 2010. — Vol 15, № 4. — P. 16—20.
  30. NIH State-of-the-Science Conference Statement on Multivitamin/Mine- ral
    Supplements and Chronic
    Disease Prevention, May
    2006.
  31. Plasma homocysteine level and the course
    of ischemic stroke / Jarosaw Pniewski, Magorzata Chodakowskaebrowska, Radosaw Woсniak, Alek- sandra
    Stafiej // Acta Neurobiol. Exp. — 2003. — Vol.
    63. — Р. 127—130.
  32. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with
    coronary arte- ry disease
    / O. Nygard, J. E. Nordrehaug, H. Refsum [et al.] // N. Engl. J. Med. — 1997. — Vol. 337.
    — P. 230—236.
  33. Polymorphisms
    of key enzymes in homocysteine metabolism affect diet res- ponsiveness
    of plasma homocysteine in healthy
    women / M. L. Silaste, M. Rantala, M. Sampi [et al.] // J. Nutr. — 2001. — Vol. 131. — P. 2643—2647.
  34. Prevention of Neural Tube Defects
    by Periconceptional Folic
    Acid Sup- plementation in Europe : Eurocat Special
    Report, 2009 г.
  35. Response to Birth Prevalence of Congenital Heart
    Disease / H. Dolk,
  36. M. A. Loane, L. Abramsky [et al.] // Epidemiology. — 2010. — Vol. 21, №
    2. — P. 275—277.
  37. Rett syndrome in a 47, XXX patient
    with a de novo MECP2
    mutation /
  38. S. Hammer, N. Dorrani
    [et al.] // Am. J. Med. Genet. — 2003. — Vol.
    122A. — P. 223—226.
  39. Segregation of a totally
    skewed pattern of X chromosome inactivation in four familial
    cases of Rett syndrome without
    MECP2 mutation: implica- tion for the disease / L. Villard,
    N. Levy, F. Xiang [et al.] // J. Med. Genet. — 2001. — Vol. 38. — P. 435—442.
  40. Sharp
    L. Polymorphisms in Genes Involved
    in Folate Metabolism and Colorectal Neoplasia: A HuGE Review / L. Sharp, J. Little // Am.
    J. Epidemiol. — 2004. — Vol. 159.
    — Р. 423—443.
  41. Smit A. F. A. Interspersed repeats and other
    mementos of transposable elements in mammalian genomes / A. F. A. Smit // Curr. Opin. Genet. Dev. — 1999. — Vol. 9. — P. 657—663.
  42. Somatic
    mosaicism for a MECP2 mutation
    associated with classic Rett syndrome in a boy / M. Topcu, C. Akyerli [et al.] // Europ. J. Hum. Genet. — 2002.
    — Vol. 10. — P. 77—81.
  43. The effect
    of long-term homocysteine-lowering on carotid intima-media thickness and flow-mediated vasodilation in stroke patients: a randomiz- ed controlled
    trial and meta-analysis / K.
    Potter, G. J. Hankey,
  44. D. J. Green [et al.] // BMC Cardiovasc Disord. — 2008. —  Sep. 20, Vol. 8. — P.