Мікронутрієнтна недостатність у жінок фертильного віку

Особливості діагностики та корекції мікронутрієнтної недостатності 

у жінок фертильного віку

В.В. Подольський, Вл.В. Подольський

Основними предикторами материнської та перинатальної захворюваності та смертності в Україні на сьогоднішній день є стан загального або соматичного та репродуктивного здоров’я жінок. 

Важливими чинниками змін соматичного та репродуктивного здоров’я жінок є характеристики зовнішнього середовища існування жінки, а саме стан екології, професійні, шкідливості, шкідливі звички. Досить часто на прегравідарному етапі та підчас вагітності лікарі, консультуючи жінок звертають увагу на зміни клінічних та лабораторних показників, які в подальшому призводять до появи захворювань. Такі зміни можуть бути обумовлені не тільки описаними вище факторами ризику, а й, насамперед, недостатністю вітамінів, мікроелементів та хімічних сполук, які є невід’ємною частиною біохімічних реакцій обміну речовин в організмі. Недостатність надходження таких речовин в організм жінки можуть бути пов’язані не тільки з особливостями харчування, але й зі зниженим вмістом вітамінів та мікроелементів в продуктах харчування. 

Важливим компонентом обміну речовин в організмі є фолієва кислота.

Фолієва кислота у продуктах харчування може бути представлена у вигляді молекули що містить птероїдну кислоту та один залишок глютамінової кислоти, або птероїдної кислоти та декількох залишків глютамінової кислоти. У продуктах харчування фолієва кислота міститься у вигляді молекули, що поєднує птероїдну кислоту та декілька залишків глютамінової кислоти (поліглутамати). При потраплянні до шлунково-кишкового тракту поліглутамати проходять процес гідролізації з утворенням моноглютамату для подальшого його всмоктування в тонкому кишківнику. Після потрапляння в організм фолієва кислота відновлюється до утворення біологічно активної форми – тетрагідрофолату з подальшим її метилюванням. У процесі метилюваня тетрагідрофолату утворюється багато різних біологічно активних форм фолатів. Особливої уваги заслуговує учаcть метильованих фолатів у процесі реметилюванні гомоцистеїну. Процес утворення метіоніну шляхом зв’язування гомоцистеїну із метильованими фолатами каталізується похідним вітаміну В12. Порушення обміну гомоцистеїну може відбуватися за недостатнього надходження фолієвої кислоти та вітаміну В12 до організму. Підвищення рівня гомоцистеїну в плазмі крові призводить до пошкодження ендотелію судин. Продукти розпаду гомоцистеїну, а саме тіолактон гомоцистеїну сприяють утворенню ділянок атеросклерозу судин шляхом зв’язування з ліпопротеїнами низької щільності та утворенням із макрофагами пінистих клітин. Погіршення реологічних властивостей крові також відбувається за участі гомоцистеїну. Так зменшення активності тромбомодуліну,  антитромбіну 3 та протеїну С сприяють агрегації тромбоцитів та порушенню синтезу оксиду азоту. Підвищення конентрації гомоцистеїну в крові також сприяє активації реакцій перекисного окислення ліпідів.  

Недостатність вітаміну В12 може бути викликана декількома факторами. Зокрема, до таких факторів відносяться особливості приготування та споживання продуктів харчування, особливості регіону проживання не дають різкого зниження рівня ціанкоболаміну в організмі жінки, однак тривалий вплив одного з перерахованих факторів може бути причиною такої недостатності. Набагато частішою причиною зниження кількості вітаміну В12 у крові жінки є порушення процесів його засвоєння. Раціональний підхід до фармакотерапії недостатності ціанкоболаміну має включати як визначення причин не засвоєння вітаміну В12 у організмі жінки так і регулярного спостереження для виявлення впливу екзогенних факторів. Важливо також точно розрізняти транзиторні короткочасні коливання рівня вітаміну В12 в крові та первинні прояви його недостатності, що також підкреслює необхідність періодичного контролю. Точна діагностика недостатності вітаміну В12, яка базується на ретельному зборі анамнезу та лабораторних методах діагностики дозволяє не тільки визначити оптимальний режим прийому препаратів для корекції такої недостатності, але й визначити основну причину такої недостатності, дати рекомендації пацієнтці щодо профілактики дефіциту вітаміну В12 та попередити появу рецидивів такого стану. 

В соціально-економічних умовах, які склались на сьогоднішній день в нашій країні звернення пацієнток за медичною допомогою відбувається в основному за наявності загострення хронічних захворювань та за появи нових гострих станів. У розрізі проблеми недостатності вітаміну В12 найбільш поширеним станом, який змушує жінку звернутися до лікаря є анемія, а саме макроцитарна анемія. При цьому діагностика макроцитарної анемії в сучасних умовах стає складнішою при використанні застарілого лабораторного обладнання, або відсутності достатньої кількості кваліфікованих лаборантів у клінічній лабораторії. У випадку відсутності сучасних геманалізаторів в клініці діагностика макроцитарної анемії базується на результатах мікроскопії зразка крові. У випадку наявності таких аналізаторів постановка діагнозу макроцитарної анемії можлива за результатами оцінки еритроцитарних індексів. Серед еритроцитарних індексів виділяють MCV – середній об’єм еритроциту, який обчислюється як відношення гематокриту до кількості еритроцитів (при оцінці цього показника необхідно обов’язково зважати на відсутність у пацієнта серповидноклітинної анемії, яка також може змінювати значення цього показника, тому результат необхідно обов’язково співставляти з клінічними даними), MCH – показник середнього вмісту гемоглобіну в еритроциті, цей показник може бути обчислений як відношення кількості гемоглобіну до кількості еритроцитів, MCHC – середня концентрація гемоглобіну в еритроцитах, цей показник є співвідношенням кількості гемоглобіну до гематокриту та характеризує накопичення гемоглобіну в еритроциті, порушення синтезу гемоглобіну найбільш точно відображаються через зміну цього показника.  Розподіл еритроцитів за об’ємом, або RDW це показник, який може бути оцінений як коефіцієнт варіації відносної ширини розподілу еритроцитів за об'ємом (RDW-CV) та стандартне відхилення відносної ширини розподілу еритроцитів за об'ємом (RDW-SD). Коефіцієнт варіації відносної ширини розподілу еритроцитів за об'ємом дозволяє оцінити відсоток відхилення об’єму еритроциту від середнього.  Стандартне відхилення відносної ширини розподілу еритроцитів за об'ємом дозволяє оцінити різницю між розміром найбільшого та найменшого еритроциту в досліджуваному препараті крові. Оцінка розміру еритроцитів за показниками еритроцитарних індексів є більш точною ніж мікроскопічна оцінка працівником лабораторії «adoculus».

Анемія, що викликана дефіцитом вітаміну В12 та анемія, яка викликана дефіцитом фолієвої кислоти мають досить подібні зміни у результатах аналізу крові. Важливою клінічною ознакою анемії, яка викликана дефіцитом вітаміну В12 є можливість ураження нервової системи. Принциповим у диференційній діагностиці цих двох анемій є результати аналізу на вміст фолієвої кислоти та вітаміну В12 в крові жінки. Анемія, яка викликана дефіцитом фолієвої кислоти як правило супроводжується недостатньою кількістю заліза в організмі жінки. Важливо також відмітити, що при ізольованих формах залізодефіцитної анемії та анемії, яка викликана недостатністю фолієвої кислоти показники еритроцитарних індексів можуть бути прямо протилежними, тому важливим є саме діагностика концентрації феритину, сироваткового заліза та фолієвої кислоти в крові жінки. 

Окрім показників загального аналізу крові при додатковому клінічному обстеженні у жінок із анемією, яка викликана дефіцитом вітаміну В12 можна відмітити підвищення рівня сироваткового заліза, високий рівень феритину. Макроцитоз, який визначений за результатом розгорнутого аналізу крові на геманалізаторі характеризується підвищенням показника MCV, або за виявленням великих еритроцитів шляхом мікроскопії мазка крові. Окрім дефіциту вітаміну В12 є ще й інші стани, при яких збільшується розмір еритроцитів – це перенесені захворювання чи стани, які супроводжуються гіпоксією (що надзвичайно важливо в умовах епідемії коронавірусної хвороби), а також шкідливих звичок, таких як зловживання алкоголем, тютюнопаління, іноді макроцитоз може супроводжувати порушення функції щитоподібної залози у вигляді гіпотиреозу . 

Окрім найбільш поширених типів анемій, клінічний перебіг яких пов’язаний зі збільшенням розмірів еритроцитів також виділяють вроджені захворювання, які характеризуються порушенням синтезу ДНК - синдром Ліш-Найана, тиамін-залежну мегалобластну анемію, вроджену ортову ацидурію, дефіцит метилтетрафолат трансферази, дефіцит формімінотрансферази, дефіцит дегідрофолатредуктази. 

Одним з найважливіших компонентів обміну речовин в організмі є вітамін D. Синтез ендогенного вітаміну D3 відбувається в організмі з 7-дегідрохолістерину під дією на шкіру сонячних променів зокрема за рахунок впливу короткохвильового ультрафіолетового опромінення з довжиною хвилі від 290 до 320 нм, тобто ультрафіолетового випромінювання типу В. В свою чергу, зниження рівня вітаміну D в організмі призводить до необхідності підвищення вироблення холестерину та засвоєння його з продуктів харчування. Такі метаболічні зміни призводять не тільки до зміни балансу ліпопротеїдів високої та низької щільності із переважанням ліпопротеїдів низької та дуже низької щільності, але й створює підґрунтя до вироблення надлишкового тестостерону та його метаболітів та порушення роботи ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Частина добової потреби вітаміну D надходить в організм аліментарним шляхом. Враховуючи особливості дієти, регіон проживання, сезонний вміст вітаміну D в продуктах харчування недостатність цього вітаміну є станом який потребує ретельного контролю та діагностики як і недостатність фолієвої кислоти та недостатність вітаміну В12. Важливим аспектом діагностики та лікування недостатності вітаміну D в організмі є розуміння шляхів його метаболізму. Так потрапляючи в кров вітамін D метаболізується у кальцитріол (1,25 -гідроксивітамін D) за рахунок ферментів. Перший етап метаболізму відбувається в печінці за участі 25-гідроксилази (CYP2R1) та утворення 25-гідроксивітаміну. Другий етап метаболізму відбувається в нирках за участі ферментів 1α- гідроксилази (CYP27B1) з утворенням  1,25 -гідроксивітаміну D та 24-гідроксилази (CYP24A1) з утворенням  24,25-гідрокси2 вітаміну D. Треба відмітити, що активність цих кінцевих метаболітів вітаміну D є різною, найбільш розповсюджений опис ефектів вітаміну D відповідає опису активності 1,25 -гідроксивітаміну D, а саме регуляція обміну фосфору та кальцію в організмі. Водночас 24,25-гідрокси2 вітамін D відповідає саме за депонування фосфору та кальцію в кістковій тканині, що надзвичайно важливо для жінок пізнього репродуктивного віку [19]. Діагностика недостатності вітаміну D також може базуватися на виявлені вмісту в крові паратгормону, який виробляється паращитоподібною залозою та кальцитоніну. Найбільш розповсюдженим підходом до діагностики стану щитоподібної залози є визначення вмісту тиреотропного гормону в крові, в деяких випадках лікарі призначають визначення вмісту тироксину, трийодтироніну та антитіл до тиреопероксидази разом із аналізом на вміст тиреотропного гормону в крові, при цьому в обох випадках стан паращитоподібної залози залишається не визначеним. Важливо також відмітити, що додатковї регуляторні ефекти вітаміну D реалізуються через наявність у органах і тканинах ядерного рецептору до вітаміну D, який міститься в яєчниках, ендометрії, гіпофізі плаценті та підшлунковій залозі, якщо розглядати процес прегравідарної підготовки до настання вагітності та ведення вагітност. Враховуючи те, що рецептор до вітаміну D знаходиться в ядрі клітини – він активує відповідну промоторну ділянку гену, що призводить до активації транскрипції генів та зміни характеру внутрішньоклітинного метаболізму. Так доведеними є підвищення вироблення естрадіолу та прогестерону яєчниками при надходженні достатнього рівня вітаміну D у жінок фертильного віку, на що також опосередковано вказують дані досліджень наявності рецепторів вітаміну D в тека клітинах яєчників. Збільшення вироблення естрадіолу клітинами яєчників відбувається за рахунок впливу ядерного рецептору вітаміну D на ген CYP19, збільшуючи вироблення цитохрому Р-450 та його ізоформи - ферменту ароматази, який саме і перетворює андрогени в естрогени. Підготовка ендометрію до імплантації також відбувається за участі 1α гідроксилази. Цей фермент приймає участь в активації генів, які відповідають за вироблення сигнальних речовин з боку клітин ендометрію для початку процесу імплантації.

Зважаючи на те, що майже вся територія України є ендемічною за нестачею йоду, а у відповідності до існуючих нормативних документів МОЗ України всім вагітним в І триместрі доцільно призначати препарати фолієвої кислоти, спираючись на наш досвід доцільним є призначення всім вагітним препарат Фоліо^®. Цей препарат є оригінальним продуктом німецької якості для попередження фолієвої та йодної недостатності в період вагітності, годування груддю і в період планування вагітності з метою профілактики вроджених вад розвитку та розумової відсталості дитини. Склад препарату включає такі компоненти: 1 таблетка цього препарату містить - 400 мкг фолієвої кислоти та 200 мкг йоду. Препарат призначається по 1 таблетці 1 раз в день тривалістю прийому до 5 місяців.

Лінійка продуктів Фоліо^® може додатково містити необхідні компоненти у вигляді вітаміну В12 та вітаміну D3, а також збільшену дозу фолієвої кислоти (до 800 мкг) у препараті ФОЛІО^® форте.

Наші спостереження показали, що жінкам груп ризику, які мали обтяжений анамнез щодо народження дітей з вродженими вадами невральної трубки, або мали переривання вагітності з цього приводу доцільно призначати цей препарат з підвищеним вмістом (до 800 мг) фолієвої кислоти на прегравідарному етапі та під час вагітності, що показало свою високу ефективність – в групі жінок, які отримували препарат не виявлялося вроджених вад дефектів невральної трубки, «заяча губа», ущелина склепіння верхньої щелепи, пороки розвитку серця і сечостатевої системи та інших вад розвитку.

Для жінок, які проходили ретельну прегравідарну підготовку, проживають у регіоні, який не є ендемічним за недостатністю йоду та вітаміну В12 у продуктах харчування і мають достатній рівень вітаміну D – достатньою є комбінація фолієвої кислоти 400 мкг та 200 мг йоду.

Для жінок, які мають скарги, що відповідають клінічному перебігу анемії необхідним є дослідження розгорнутого аналізу крові апаратним методом та визначення в крові кількості феритину та вітаміну В12. Для таких жінок більш ефективною формою корекції мікронутрієнтного балансу буде комбінація фолієвої кислоти на вітаміну В12.

Для жінок, які вперше потрапили до лікаря акушера-гінеколога з приводу планування вагітності, для проходження планового профілактичного огляду, потрапили на прийом з приводу настання вагітності, проживають у регіонах ендемічних за дефіцитом йоду - таким пацієнтам більш ефективним буде призначення комбінації фолієвої кислоти, вітаміну В12 та вітаміну D з проведенням лабораторної діагностики в динаміці.

 Висновки:

1. Жінки, на організм яких впливають різноманітні фактори ризику, в тому чисті і екологічні, потребують медикаментозної підтримки щодо отримання фолієвої кислоти, йоду, вітаміну В12 та вітаміну D3.

2. Для профілактики і лікування різноманітних ускладнень викликаних недостачею фолієвої кислоти, йоду, вітаміну В12 та вітаміну D3 приймання препаратів, що містять ці надзвичайно важливі для організму жінки і майбутньої дитини компоненти, слід починати приймати ще на етапі планування вагітності та під час вагітності. 

3. Використання різних комбінацій фолієвої кислоти, вітаміну В12 та вітаміну D дозволяють ефективно корегувати мікронутрієнтний баланс в організмі жінки на прегравідарному етапі, підчас вагітності та на період годування груддю.

4. Для покращення стану здоров’я жінок, перебігу вагітності та розвитку плода з успіхом може використовуватись за показаннями лінійка препаратів ФОЛІО^®, зокрема ФОЛІО^® форте.

Запрошуємо до співпраці з брендом ФОЛІО за посиланням: https://novalik.onepage.me/